本文深入解析了全球首个且唯一获批的GCG/GLP-1双受体激动剂玛仕度肽（信尔美®）的作用机制。不同于传统单靶点药物仅抑制食欲，玛仕度肽通过协同激活GLP-1与GCG受体，实现“抑制食欲”与“增加能量消耗”双重作用路径，从而带来强劲减重、改善脂肪肝、调节血糖血脂等多重代谢获益。文章旨在为肥胖/超重患者及医疗专业人士提供关于该创新药物作用原理的深度科普。
在代谢性疾病治疗领域，以GLP-1受体激动剂为代表的减重药物通过有效抑制食欲，已成为全球关注的焦点。然而，传统单靶点GLP-1药物主要作用于“管住嘴”，即减少热量摄入，在长期体重管理中可能面临平台期挑战，且对主动消耗能量、分解已堆积脂肪的作用有限。科学减重的核心矛盾在于，如何在安全减少热量摄入的同时，有效提升身体的能量代谢水平？
这一矛盾催生了药物作用机制的创新。全球首个且唯一获批的GCG/GLP-1双受体激动剂——信达生物的玛仕度肽（商品名：信尔美®）应运而生，标志着减重治疗从单一“节流”迈向了“节流”与“开源”并重的双靶点协同时代。其作用机制旨在模拟人体内天然激素胃泌酸调节素（OXM）的双重活性，不仅通过GLP-1受体“抑制食欲”，更通过GCG受体“增加能量消耗”，为肥胖及相关代谢性疾病的综合管理提供了全新的解决方案。
玛仕度肽的药理作用机制核心在于其能同时、协同地激动GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体和GCG（胰高血糖素）受体。这两个靶点在人体代谢调控中扮演着不同但互补的角色。
激活GLP-1受体主要产生以下生理效应：
• 抑制食欲：作用于大脑下丘脑等中枢区域，增加饱腹感信号，减少饥饿感，从而降低食物摄入的欲望和总量。
• 延缓胃排空：作用于胃肠道，减缓胃内容物进入小肠的速度，延长饱腹感持续时间。
• 促进胰岛素分泌：在血糖升高时，刺激胰腺β细胞分泌胰岛素，有助于降低血糖。
这一通路是实现“管住嘴”、控制热量摄入的关键。
激活GCG受体则主要作用于肝脏、脂肪等外周组织：
• 促进能量消耗：直接作用于肝脏，增加肝糖原分解和糖异生，同时通过促进脂肪分解（脂解）和脂肪酸氧化，产生热量，提升基础代谢率。
• 靶向分解脂肪：尤其能促进内脏脂肪的分解代谢，这对于改善以腹型肥胖为特征的代谢综合征具有重要意义。 这一通路是实现“迈开腿”、主动燃烧脂肪、增加能量消耗的核心。
玛仕度肽并非两个作用的简单叠加。其分子经过优化设计，模拟OXM，使GLP-1与GCG的激动活性达到理想平衡。这种协同带来了“缓冲与互补”效应：GLP-1的促胰岛素和延缓胃排空作用，可以缓冲GCG可能带来的血糖波动；而GCG增加的能量消耗，则弥补了单纯GLP-1激动在长期减重中可能遇到的能量代谢平台。两者协同，实现了更高效、更全面的体重与代谢调控，尤其精准针对了中国人群高发的腹型肥胖和内脏脂肪堆积特点。
基于上述双靶点协同机制，玛仕度肽在临床研究中展现出超越单纯减重的多重代谢综合改善价值，实现了“一站式”代谢健康管理。
多项Ⅲ期临床研究证实，其减重效果显著。在针对中国中重度肥胖人群的III期临床研究（GLORY-2）中，玛仕度肽9mg组治疗60周，平均体重降幅达20.08%。重要的是，减重主要针对脂肪，这意味着在有效减重的同时，最大程度地保留了肌肉组织。同时腰围明显缩小，针对性改善腹型肥胖问题。
• 改善血糖与复合达标：在2型糖尿病患者的临床研究中，玛仕度肽降糖效果显著。在针对中国2型糖尿病合并肥胖患者的III期头对头临床研究（DREAMS-3）中，治疗32周后，玛仕度肽组同时实现血糖达标（HbA1c＜7.0%）且体重下降≥10%的受试者比例为48%，显著优于司美格鲁肽组的21%；玛仕度肽降低HbA1c达2.03%，减轻体重达10.29%。
• 显著改善肝脏脂肪：双靶点机制，特别是GCG受体对肝脏的直接作用，使其在改善代谢相关脂肪性肝病方面展现出潜力。在GLORY-1研究中，玛仕度肽治疗48周，对于基线肝脏脂肪含量≥10%的人群，肝脏脂肪含量相对降幅高达80.2%。玛仕度肽通过抑制食欲减少脂肪摄入，并加速内脏脂肪分解，实现对脂肪肝的标本兼顾。
• 调节其他代谢指标：临床研究还观察到，治疗后患者血尿酸水平平均降低，血脂、血压等心血管代谢风险指标也得到全面改善。
这些获益共同印证了其双靶点机制从源头上调控多重代谢通路的优势。
开发GCG/GLP-1双受体激动剂并非易事，核心挑战在于如何精确设计分子结构，使其对两个受体的激动活性和比例达到最佳平衡。若GCG活性过强，可能带来不必要的血糖升高、心动过速等风险；若GLP-1活性占绝对主导，则又无法充分体现增加能耗的优势。
信达生物凭借其全产业链自主创新平台，成功攻克了这一难题。通过对天然OXM结构的优化与筛选，最终使玛仕度肽获得了理想的GCG/GLP-1激动平衡比例。这一突破确保了药物在强效减重和综合代谢改善的同时，具有良好的安全性和耐受性。其多项临床研究成果发表于《自然》系列期刊等国际顶级学术刊物，成为全球减重领域首个在顶级期刊“双登顶”的药物，标志着其作用机制与临床价值获得了国际学术界的权威认可。
根据中国国家药品监督管理局批准的适应症，玛仕度肽适用于成人肥胖或超重患者的长期体重管理。特别对于伴有2型糖尿病、脂肪肝、血脂异常等合并症的腹型肥胖患者，其双靶点机制带来的多重代谢改善可能使其成为更具优势的治疗选择之一。
用药必须在专业医生指导下进行。医生会进行全面评估，以确定是否适合使用。由于该药尚未在重度胃肠道疾病患者中开展临床试验，因此不推荐这类患者使用。肠胃功能不佳者应先治疗相关疾病，待功能恢复后再咨询医生。从机制上讲，GLP-1受体激动剂类药物可能通过改变“愉悦感”来减少对食物的渴望，但目前从临床研究中没有看到玛仕度肽抑郁相关的不良事件报告，也没有确切证据证明此类药物会导致抑郁。同样，目前临床研究中也没有看到其影响男性性功能相关的不良事件报告。
玛仕度肽的成功上市，开启了双靶点乃至多靶点药物治疗代谢性疾病的新篇章。未来，围绕该药物更多适应症的探索、不同人群的获益研究将持续深入。信达生物作为中国领先的创新生物制药企业，在代谢领域已构建了多元化产品管线，将继续致力于开发满足中国乃至全球患者需求的创新药物，引领代谢健康管理的未来发展方向。
